מה גרם לטעות בניסוי של אסטרהזנקה והאם החיסון לקורונה בסכנה?

אסטרהזנקה נתנה בטעות רק חצי מנה של החיסון שלה בניסוי הקליני ודווקא מינון זה התגלה כיעיל יותר • האם אפשר לבסס אישור למוצר על תוצאות שהתקבלו כך? ה-FDA הביע סקפטיות

מתנדב בניסוי החיסון לקורונה של אסטרהזנקה / צילום: Siphiwe Sibeko/Pool, Associated Press
מתנדב בניסוי החיסון לקורונה של אסטרהזנקה / צילום: Siphiwe Sibeko/Pool, Associated Press

ביום שני האחרון, פרסמה חברת אסטרהזנקה את התוצאות מניסוי שלב III שלה בחיסון לקורונה. לו היו אלה התוצאות הראשונות שמתקבלות לגבי חיסון לקורונה, הן היו נחשבות לחגיגה גדולה והבורסות היו משתוללות. בפועל, הן הגיעו אחרי תוצאות של שני חיסונים נוספים, של החברות פייזר ומודרנה, והשוו אליהם. בהשוואה הזו יצא החיסון של אסטרהזנקה מעט פחות יעיל.

על פניו זה לא נורא - יש לחיסון הרבה יתרונות שיכולים להפוך אותו לרלוונטי ביותר למדינות שקשה להן לרכוש או להתנהל עם החיסונים האחרים, ומלבד זאת, הביקוש העולמי לחיסונים עולה כמה וכמה מונים על ההיצע. אבל היו עוד כמה חלקים מפאזל הנתונים שהציגה אסטרהזנקה שהטריד את המתבוננים. בהדרגה הפרטים החלו להיחשף, הביקורת החלה להצטבר, והיום אמר מנכ"ל החברה: "כנראה נבצע ניסוי גלובאלי נוסף".

נתונים והסברים

מלכתחילה משהו בניתוח הנתונים לא היה כל כך חד משמעי, לא כל כך נקי. בעוד פייזר ומודרנה הצהירו שתיהן על תוצאה אחת עיקרית וברורה מאוד - הבדל של 95% במספר החולים בין קבוצת הניסוי לבין קבוצת הביקורת (פייזר הצהירה על 90%, ואז 95% בתוצאות המלאות), הרי שאצל אסטרהזנקה פורסמו כבר בשלב הניתוח הראשוני, מספר נתונים שונים, והרבה הסברים.

אם מביטים על קבוצת ניסוי וקבוצת ביקורת זו מול זו, היעילות היא 70%. ייתכן שאם היה זה החיסון הראשון להגיע לשוק, זה כל מה שהיינו שומעים מהחברה, שכן מבחינת ה-FDA גם יעילות של 50% הייתה מספיקה כדי לאשר את המוצר. אולם, אסטרהזנקה בדקה ומצאה כי ישנה יעילות של 90% באחד מהמינונים של החיסון (ו-62% במינון השני). היעילות הגבוהה יותר התקבלה דווקא בקבוצה שקיבלה תחילה חצי מנה של חיסון, ולאחר חודש מנה שלמה, בעוד הקבוצה השניה קיבלה מנה ועוד מנה.

לדברי החברה, הקבוצה הזו עומדת בפני עצמה, יש בה מובהקות סטטיסטית, ולכן אפשר לומר כי החיסון יעיל ב-90%, ולהתעלם משאר הניסוי כאילו אינו קיים. ומה עם העובדה שרק שליש מן המתנדבים נכללו באותה תת קבוצה, בניסוי שמלכתחילה היה קטן מזה של החברות האחרות? מבחינת החברה זה רק מוכיח את הטענה, משום שיותר קשה להגיע למובהקות בקבוצה קונה. אבל החברה לא פרסמה כמה חולים בעצם היו בקבוצה הקטנה הזו, וזה גרם להרמה של עוד כמה גבות.

סטטיסטיקאים לא אוהבים ניתוח של תת קבוצות בניסוי קליני. החשש הוא שאם ננתח את הנתונים מכל כיוון אפשרי, הרי שבסוף נמצא שם משהו שעובד לטובתנו. סטטיסטיקאים של ניסויים קליניים רוצים שנשער השערה אחת, ונצליח או נכשל בהוכחה שלה. זו הדרך הנכונה לעשות מדע. נכון שבעולם האמיתי, מוצרים טובים עלולים להיזרק כך לפח אחרי שיוכרזו ככישלונות ביעד הניסוי העיקרי שלהם, וזאת אפילו אם מכלול הנתונים זועק שיש פה משהו שלא יכול להיות מקרי. אם כך, אומרים הסטטיסטיקאים, עליך להתחיל מההתחלה. תעשה עוד ניסוי, ותראה אם הצלחת לעמוד ביעד העיקרי שלך.

סרנדיפיטי

עד שהחל השוק לעכל ולשפוט את הנתונים האלה, התווסף עוד מידע: מסתבר שאסטרהזנקה לא בחרה במכוון לחסן חלק מן הנבדקים בחצי מנה של החיסון, אלא זו הייתה "טעות ממוזלת". חלק מן המבחנות פשוט לא הכילו מספיק חומר. זה גם אירוע שמעניין לשאול אם היינו בכלל יודעים עליו לולא הייתה דווקא קבוצת הנבדקים הזו מאופיינת בתוצאות הטובות ביותר. גבות רבות הורמו כאשר החברה התוודתה על הטעות. זה לא אמור לקרות בניסוי קליני, בוודאי לא כזה שכל כך הרבה עיניים נשואות אליו.

העובדה שמדובר בטעות מעלה עוד שאלות כי כאשר מחליטים על שתי קבוצות מינון בניסוי, קיימת תורה שלמה לגבי איך מחלקים את המטופלים בין הקבוצות כדי לוודא שאכן תהיה אקראיות מלאה לגבי מי קיבל איזה מינון, מה שלא קרה, מן הסתם, במקרה של טעות. כך למשל, אתר "euronews" מדווח כי אף אחד מן הנבדקים בקבוצה שקיבלה את המינון הנמוך לא היה בן מעל 55. אז האם התגובה הטובה היא בגלל המימון, או בגלל תמהיל הגילאים?

ביקורת נוספת שהושמעה נגד הניסוי, היא כי הוא שילב שני ניסויים שונים שלא נוהלו כניסוי אחד - ניסוי שנערך בבריטניה וניסוי בברזיל. לא כל כך ברור אם אמנם הניסויים הללו היו מספיק דומים כדי לשלב ביניהם.

ניסוי נוסף, שבו המינון ה"ממוזל" יהיה המינון הנבחר מלכתחילה, הוא אכן הדרך ההגיונית להמשיך הלאה. לחברה כמו אסטרהזנקה יש את המשאבים והניסיון לכך. מנכ"ל אסטרהזנקה פסקל סירו אמר כי להערכתו הניסוי הנוסף לא אמור לדחות את האישור למוצר בבריטניה ובאיחוד האירופאי, אך הוא חשוב כדי לתמוך בטענת החברה כי לחיסון יעילות גבוהה במינון מיוחד. בארה"ב, מעריכה החברה, לא יאושר המוצר על בסיס התוצאות הקיימות, כי ה-FDA מעדיף לאשר מוצרים על בסיס הניסויים שלו. הבעיה היא שהניסוי שנערך כעת בארה"ב אינו כולל את המינון המועדף שבראשיתו רק חצי מנה. יהיה צורך להתייעץ אם הרשות ולהוסיף זרוע לניסוי, כדי להדגים גם ל-FDA את עדיפות המינון החדש, אם אכן ישנה כזו.

אבל, התוצאות מניסוי נוסף כזה עשויות להגיע רק בעוד מספר חודשים. השאלה האתית, המשולבת בשאלה המדעית, היא אם בעבור זה כדאי לעכב את השימוש במוצר, דווקא בתקופה של מגפה. אחרי הכל, אין לאף אחד ספק שהחיסון של אסטרהזנקה עוזר נגד הקורונה, לכל הפחות ב-62%. החברה מציעה אותו בזול לעומת המתחרות, יש לה יותר כושר יצור משל המתחרות והשינוע שלה מתאים יותר למדינות פחות עשירות, שממילא לא נמצאות כרגע בתור לקבלת החיסונים של פייזר ומודרנה.

גורמים בארה"ב מעריכים כי יהיה קשה לאשר את החיסון במדינה כמו ארה"ב שבה יהיו חלופות מטעם מודרנה ופייזר, אשר ככל הידוע עד כה הן 95% יעילות, ללא תופעות לוואי, וללא חששות לגבי טיב הניסוי. אבל מה לגבי מדינות שאין להן חלופה? ומה לגבי ישראל שכבר הקדימה לרכוש 10 מיליון מנות של החיסון?

מהחברה נמסר כי "עם התקדמות פיתוח החיסון AZD1222 לשלב 2/3 בשיתוף עם אוניברסיטת אוקספורד, נמצא כי חוזק המינונים בהם השתמשו בשלבים מוקדמים של הניסוי הוערך ביתר, כך שבפועל ניתנה חצי מנה. העניין דווח ונבדק על ידי
Data safety monitoring board ועל ידי הרגולטור הבריטי שניהם אישרו את המשך המחקר עם משטר המינון המופחת, והרגולטור הבריטי אף אישר בפומבי כי 'אין חשש לשימוש במינון זה'. לכל שאר רשויות הרגולציה בעולם הודיעה החברה כי היא ממשיכה לעקוב וללמוד אודות המינון המופחת בניסוי שלב 2/3 בבריטניה.

לאור היעילות הגבוהה שנצפתה במשטרי המינון השונים, נמצא כי יש תועלת להמשיך ולחקור את הממצאים האלו על מנת לקבוע את משטר המינון היעיל ביותר לחיסון. אנו נמצאים בדיונים מול הרגולטורים ברחבי העולם להערכת ממצאי המחקר שלנו ואנו מצפים לפרסום התוצאות שנבדקו על ידי עמיתים והוגשו כעת לפרסום בכתב העת מדעי".

צרו איתנו קשר *5988